Epistop, studie over tubereuze sclerose via zebravis proefdiermodel

Interview door Hilde Cnudde, Epilepsie Liga - verschenen in Epikrant jg.32 nr 3 (juli-aug-sept 2015) en in functie van de be-TSC nieuwsbrief van december 2016 geüpdate door Chloë Scheldeman. Hartelijk dank aan de Epilepsie Liga en aan Chloë! 

Dag Chloë, dank je wel dat je tijd voor ons wou vrijmaken. Mag ik eerst even vragen om jezelf voor te stellen?
Ik ben Chloë Scheldeman. Ik ben 26 jaar. In 2013 heb ik de studie farmaceutische wetenschappen afgerond aan de Katholieke Universiteit Leuven (KUL). Sindsdien werk ik als doctoraatsstudente. Het gaat om een co-doctoraat. Dat wil zeggen dat ik eigenlijk zowel werk aan de KUL (Labo voor Moleculaire Bio-ontdekking  - prof. dr. Peter de Witte; UZ Leuven -  prof.  Lieven Lagae) als aan de Vrije Universiteit Brussel (UZ Brussel - prof.  Anna Jansen).

Waarover gaat jouw doctoraat?
Mijn doctoraat focust op de ziekte tubereuze sclerose complex of TSC, niet te verwarren met tuberculose of multiple sclerose.

Wat is dat?
Tubereuze sclerose is een aangeboren genetische aandoening (mutaties in de genen TSC1 en/of TSC2). Je wordt dus met TSC geboren. De ziekte wordt gekenmerkt door de groei van goedaardige gezwelletjes of hamartomen in verschillende organen (bv. huid, longen, nieren, hersenen). Deze aandoening komt voor bij minstens 1 op 6000 kinderen. De meerderheid van de patiëntjes ontwikkelt epilepsie.

Hoe krijg je die ziekte?
De ziekte wordt “autosomaal dominant” overgeërfd. Dat betekent dat, als een van de ouders de ziekte heeft, hun kind één kans op twee heeft om ook de ziekte te krijgen. Het kan ook veroorzaakt worden door een “de novo” mutatie. Dat betekent dat verder niemand in de familie de ziekte heeft.
Hoe ernstig de ziekte is, is sterk verschillend:  soms zijn er  beperkte huidafwijkingen, soms zijn de kinderen met tubereuze sclerose zwaar hulpbehoevend. Ongeveer 85% van de patiënten heeft epilepsie. Deze epilepsie is vaak moeilijk te behandelen, wat wil zeggen dat men de aanvallen niet onder controle kan krijgen met de gebruikelijke anti-epileptica. Als de kinderen met deze ziekte vroeg in hun leven epilepsie ontwikkelen, is de kans op verstandelijke beperking bovendien groter. Ook autisme en ADHD komen vaker voor bij mensen met TSC. Aangezien de levenskwaliteit van kindjes met onbehandelbare epilepsie niet zo goed is, focussen we op dit aspect van tubereuze sclerose. Wanneer de epilepsie onder controle gebracht kan worden, zal de levenskwaliteit verbeteren.

Wat onderzoek jij dan precies?
Het doel van mijn doctoraat is het op punt stellen van een “zebravis proefdiermodel”. Bij dat model zorgen we ervoor dat de zebravis dezelfde gen mutaties heeft als kinderen met TSC. We onderzoeken  dan eerst of de larven van de vis ook epileptische activiteit hebben. Als dat zo is, kunnen we het model gebruiken om nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen en te testen op de vissen. Zo hopen we de epilepsie geassocieerd met TSC onder controle te brengen.

Waarom juist zebravissen?
We werken met zebravislarven omdat die een aantal voordelen hebben. Ten eerste zijn ze optisch transparant, wat betekent dat we de organen van de larven kunnen zien onder de microscoop. Ten tweede ontwikkelen ze zich 'ex utero' (buiten de baarmoeder) zodat de volledige embryonale ontwikkeling gevolgd kan worden en er vrij makkelijk experimenten in een embryonaal stadium kunnen gebeuren. Ze zijn klein en dit laat toe om te screenen voor nieuwe geneesmiddelen aangezien je verschillende geneesmiddelen tegelijk kan uittesten. Een ander voordeel is dat we de geneesmiddelen niet moeten injecteren (zoals bij muizen het geval is), maar we kunnen ze gewoon toevoegen aan het zwemwater van de zebravislarve en het geneesmiddel zal dan vanuit het water geabsorbeerd worden. Nog een laatste voordeel is dat de kost om de zebravissen te huisvesten een heel pak lager ligt dan de kost voor muizen.
En tot slot wou ik ook nog even bemerken dat zebravis een heel goed model is voor onderzoek naar epilepsie omdat tussen mens en zebravis er een sterke gelijkenis is tot 85% wat betreft de epilepsie-geassocieerde genen.

Wat heeft jou er toe bewogen juist dat te onderzoeken?
Voor mij vormen de hersenen het meest fascinerende deel van het lichaam. Daarom wou ik graag een doctoraat doen over een aandoening waarbij de hersenfunctie verstoord is. Aangezien het Labo voor Moleculaire Bio-ontdekking onder leiding van prof. Peter de Witte voornamelijk focust op epilepsie, sprak dit me meteen aan. Bij tubereuze sclerose ben ik uitgekomen omdat deze aandoening verschillende organen treft, waaronder de hersenen. In de hersenen leiden de letsels vaak tot epilepsie. Tegelijk was er met de start van mijn doctoraat de start van een klinische studie bij kindjes met TSC, nl. EPISTOP, waardoor mijn doctoraat kadert binnen dit Europees project.

Epistop? Wat is dat?
EPISTOP is een onderzoeksproject gefinancierd door de Europese Unie en de 7th Framework Programme. EPISTOP staat voor ‘een langetermijn, prospectieve studie die klinische en moleculaire biomerkers van epileptogenese evalueert in een genetisch model van epilepsie – tubereuze sclerose'. Dat betekent dat we over een langere periode onderzoek doen naar hoe, in mijn geval, tubereuze sclerose zich voordoet in verschijningsvorm, maar ook op een veel kleiner niveau, zoals dat van de genen. 
Het project is van start gegaan op 1 november 2013 en wetenschappers van 16 ziekenhuizen en laboratoria van Europa, Amerika en Australië  zijn hierin betrokken. De coördinator van het project is prof. Sergiusz Jozwiak van het ‘Children’s Memorial Health Institute’ in Warsaw (Polen). In België maken twee klinische centra, nl. UZ Leuven (prof. Lieven Lagae) en UZ Brussel (prof. Anna Jansen), deel uit van het project Het project zal beëindigd worden op 31 oktober 2018. Momenteelzijn alle 100 patiëntjes uit diverse landen geïncludeerd in de studie..

Wat wil EPISTOP bereiken?
Het doel van EPISTOP is om een beter inzicht te krijgen in de verstoring van het normale functioneren bij epilepsie, en zijn gevolgen. Dit gebeurt door onderzoek naar risicofactoren en biomerkers  van epilepsie en identificatie van nieuwe therapeutische targets om de ontwikkeling van epilepsie bij de  mens stop te zetten of te wijzigen. Dat betekent concreet het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen.
Om dat te doen hebben we twee soorten studies. In de eerste soort bekijken we klinische en neuropsychologische beoordelingen, video-EEG, MRI en bloedanalyses. De tweede soort is een studie die het resultaat vergelijkt van vroege behandeling in TSC met standaard behandeling. Onder vroege behandeling verstaan we dat het EEG epileptische activiteit vertoont, maar dat er geen aanvallen zijn. Onder standaard behandeling verstaan we dat er wel aanvallen zijn.

Je kan meer lezen over onze studie op de Epistop facebook pagina en op de site van EPISTOP.

Interview door Hilde Cnudde, Epilepsie Liga - verschenen in Epikrant jg.32 nr 3 (juli-aug-sept 2015) en in functie van de be-TSC nieuwsbrief van december 2016 geüpdate door Chloë Scheldeman. Hartelijk dank aan de Epilepsie Liga en aan Chloë!